昼夜节律紊乱与肠道稳态密切相关，睡眠和胃肠道疾病之间存在强关联，睡眠模式紊乱的人群常见胃肠道症状。睡眠剥夺（SD）可以严重损害肠道，肠道上皮屏障由粘蛋白强化，起到物理屏障作用，防止肠道细菌与上皮细胞直接接触。

粘蛋白主要由杯状细胞分泌，特别是MUC2。粘蛋白系统和杯状细胞成熟的中断与成年期感染、炎症性疾病和慢性疾病的易感性增加相关。褪黑素（MLT）是调节脂质代谢的主要调节因子，具有显著的抗氧化作用，在SD动物模型中显示出有益效果。

近期，华南农业大学孙坚团队在Journal of Pineal Research期刊上发表了题为Sleep Deprivation Induces Gut Damage via Ferroptosis的研究论文，首次揭示了SD通过铁死亡引起肠道损伤的机制，发现补充褪黑素能够通过抑制脂质过氧化来减轻睡眠剥夺诱导的肠道损伤。


文章要点

1）SD对结肠功能和完整性的影响：SD显著减少小鼠体重，尽管食物和水摄入量相似。SD导致结肠长度缩短、疾病活动指数（DAI）增加、近端结肠溃疡和隐窝损伤。PAS染色显示近端结肠粘蛋白和杯状细胞显著减少，氧化应激反应增强。

2）铁死亡的多组学分析：转录组分析表明，SD导致铁死亡相关基因显著变化，特别是ALOX15转录增加。代谢组分析显示SD小鼠脂质代谢显著改变，脂质过氧化标志物累积增加。铁死亡标志物（GSH、MDA）在血清和结肠样本中显著变化，进一步证实了铁死亡的发生。


图1 SD通过诱导杯状细胞损伤和氧化应激损害结肠功能和完整性


3）MLT恢复结肠损伤：MLT显著改善了SD导致的铁死亡损伤，增加杯状细胞数量，减少ALOX15和脂质过氧化产物4-HNE的水平。MLT通过抑制ALOX15，恢复GPX4、FTH和MUC2蛋白水平，保护结肠免受SD损伤。

4）MLT通过IRE1和钙信号抑制铁死亡：MLT通过减少ER应激和钙水平，显著减轻SD引起的铁死亡损伤。抑制IRE1或钙信号显著恢复了结肠杯状细胞数量，减轻脂质过氧化和4-HNE积累。

5）ALOX15敲除和抑制剂治疗缓解SD引起的肠道损伤：ALOX15敲除小鼠和ALOX15抑制剂（PD146176）显著减少了SD引起的杯状细胞损失，降低脂质过氧化和4-HNE水平，保护结肠免受SD损伤。


图2 MLT通过抑制铁死亡恢复结肠损伤


小结

该研究表明MLT可以通过抑制铁死亡，显著缓解SD引起的肠道损伤。这一发现为SD相关肠道疾病的治疗提供了新的策略，强调了MLT在维持肠道健康中的重要作用。未来的研究应进一步探讨MLT在不同SD模型中的作用机制，以及其在临床应用中的潜力。



参考文献
Zi‐Jian Zheng et al., Sleep Deprivation Induces Gut Damage via Ferroptosis. Journal of Pineal Research

doi: 10.1111/jpi.12987


转载自公众号“ Immu Adv”