Cell Metabolism（IF=27.7） | 脂肪细胞来源的谷胱甘肽通过SCARB2-ARF1-mTORC1通路驱动肥胖相关乳腺癌进

摘要

研究团队通过系统的代谢组学分析发现，高脂饮食诱导的肥胖小鼠肿瘤微环境中GSH水平显著升高。令人惊讶的是，特异性敲除脂肪细胞（而非肿瘤细胞）中GSH合成限速酶GCLC，可明显抑制肿瘤进展。深入机制研究表明，外源性GSH进入肿瘤细胞后，与溶酶体膜蛋白SCARB2特异性结合，通过干扰其分子内相互作用，促进ARF1依赖的mTORC1信号通路激活。这一发现为开发针对肥胖乳腺癌患者的靶向治疗策略提供了理论依据。

关键发现：

脂肪细胞来源的GSH促进肿瘤进展
• 肥胖微环境中，脂肪细胞表现出更强的GSH合成能力，成为TME中GSH的主要来源
• GSH通过特定转运蛋白（SLC22A6/SLC22A8/SLC13A3）被肿瘤细胞摄取，并富集于溶酶体

SCARB2感知GSH并激活mTORC1通路
• GSH与SCARB2的A444位点特异性结合，引起蛋白构象变化
• 构象改变的SCARB2促进ARF1与mTORC1亚基mLST8结合，驱动mTORC1的溶酶体定位和活化

转化医学价值

• 临床样本分析显示，肥胖乳腺癌患者的肿瘤组织中GSH-SCARB2共定位显著增强
• 动物实验证明，抑制脂肪细胞GSH合成能有效增强tamoxifen对肥胖乳腺癌患者的治疗效果

实验材料和方法

研究中，为了构建稳定敲除SCARB2、GCLC、mTOR和ARF1的细胞系，研究团队使用了微谨生物提供的CRISPR慢病毒载体，包装成CRISPR慢病毒。病毒感染24小时后，通过嘌呤霉素筛选获得稳定转染的细胞系，并用于后续实验。这一技术支持为研究GSH-SCARB2-ARF1-mTORC1通路的分子机制提供了重要工具。

结论与展望

该研究首次阐明脂肪细胞来源的GSH通过SCARB2-ARF1-mTORC1轴促进肥胖相关乳腺癌进展的分子机制，不仅深化了对代谢异常促进肿瘤发展的理解，更为肥胖乳腺癌患者的精准治疗提供了新的靶点策略。后续研究将着重开发针对该通路的小分子抑制剂，并探索其临床转化潜力。

 

参考文献： https://doi.org/10.1016/j.cmet.2024.09.013