急性髓系白血病（AML）中，RARG（视黄酸受体γ）基因重排是一种罕见但高度侵袭性的亚型，其形态学特征与急性早幼粒细胞白血病（APL）相似，但对全反式维甲酸（ATRA）和砷剂（ATO）治疗完全耐药。中国医学科学院李珂、首都医科大学主鸿鹄、上海交通大学王侃侃、北京大学秦亚溱共同通讯在线发表的《Nature Communications》研究（DOI: 10.1038/s41467-024-55047-7）首次揭示了RARG重排通过异常表观遗传调控和信号通路激活驱动白血病的分子机制，并提出了基于BCL2抑制剂的精准治疗策略。


摘要

本研究通过多组学分析发现，RARG融合蛋白（如NUP98::RARG、CPSF6::RARG）通过招募HDAC3/NCOR1复合物抑制髓系分化关键基因（如CEBPA、PU.1），同时激活BCL2和MYC通路，导致细胞增殖失控和凋亡抵抗。体内外实验证实，Venetoclax（BCL2抑制剂）联合去乙酰化酶抑制剂可显著清除白血病细胞，为临床转化提供新思路。

微谨生物慢病毒载体为关键细胞模型的构建提供了可靠支持，助力机制验证与药物筛选。

关键发现

  • 表观遗传失调驱动分化阻滞RARG融合蛋白直接结合于HOXA基因簇和MYC增强子区域，通过HDAC3介导的染色质压缩抑制分化相关基因，并激活促存活信号。组学分析显示，RARG重排细胞中代谢重编程与干性特征显著相关。
  • BCL2靶向治疗的协同效应在患者来源异种移植（PDX）模型中，Venetoclax联合去乙酰化酶抑制剂使白血病负荷显著降低，且未引起骨髓抑制。机制研究表明，BCL2过表达依赖RARG融合蛋白对相关通路的调控。
  • 临床诊断与预后模型研究开发了一种高灵敏度的RARG重排检测方法，并在AML患者中验证其特异性。结合基因组与临床数据，团队建立了预后评分系统，可精准预测患者生存率。

结论与展望

本研究系统阐明了RARG重排AML的独特致病机制，并提出Venetoclax联合表观药物的治疗方案。未来研究将进一步优化联合疗法，并通过多中心临床试验评估其临床潜力。


参考文献：https://www.nature.com/articles/s41467-024-55047-7