近日，天津医科大学研究团队在 Science Advances 期刊上发表了题为 “Brain-derived extracellular vesicles circUsp32 polarized macrophages causing acute kidney injury after traumatic brain injury” 的研究。该研究首次揭示了创伤性脑损伤（TBI）后，脑源性细胞外囊泡通过环状RNA circUsp32调控巨噬细胞极化，进而引发急性肾损伤（AKI）的分子机制，为临床诊断与干预提供了新思路。该研究中使用的circUsp32、Socs1和IRF7过表达及敲低质粒，均由微谨生物提供。

 

 

实验数据显示，TBI模型小鼠在损伤后24小时内即出现明显的肾功能下降，相关损伤标志物如血清肌酐、尿素氮及尿液中的KIM-1与NGAL均显著升高。肾脏组织同时呈现结构破坏、细胞凋亡加剧以及TNF-α、IL-6等促炎因子大量表达的现象。

进一步研究表明，从TBI小鼠脑中提取的细胞外囊泡（TBI-EVs）能够被肾脏主动摄取，并在局部直接引发肾小管损伤与细胞凋亡。尤为重要的是，这些囊泡可促使肾脏巨噬细胞向促炎表型转化，表现为iNOS⁺细胞增多而CD206⁺细胞减少。

机制解析发现，TBI-EVs中高表达的circUsp32是关键效应分子。在细胞实验中，过表达circUsp32足以驱动巨噬细胞向促炎方向极化，并上调转录因子IRF7；而抑制其表达则能阻断该过程。

在分子层面，circUsp32通过直接结合E3泛素连接酶Socs1的SH2结构域，竞争性阻碍了Socs1对IRF7的泛素化降解作用，从而稳定IRF7蛋白并激活下游炎症信号。该互作关系已通过结构模拟与免疫共沉淀实验证实。

动物干预实验表明，降低circUsp32表达可有效减轻TBI-EVs所导致的肾功能障碍、改善肾脏病理损伤、减少促炎巨噬细胞聚集，并伴随肾脏IRF7水平下降。

临床样本分析显示，在发生AKI的TBI患者血浆细胞外囊泡中，其人类同源环状RNA hsa_circ_0044940的表达水平显著升高，且与肾损伤标志物呈正相关，提示其具备作为早期诊断生物标志物的潜力。

研究还揭示，TBI后肾脏损伤会引起尿毒症毒素硫酸吲哚酚（IS）积聚，后者可破坏血脑屏障，激活脑内胶质细胞，加剧神经炎症。干扰circUsp32能够部分改善这一过程，证实了TBI后脑与肾脏之间存在双向交互的恶性循环。

该研究不仅深入阐明了TBI后远端肾损伤的新机制，也为临床防治提供了潜在的干预靶点与诊断线索。


参考文献：https://doi.org/10.1126/sciadv.adz1243